Es gibt zwei verschiedene mechanistische Erklärungen fürImatinib 152459-95-5Widerstand. Erstens, Mutationen an Bindungsstellen, die die Interaktion mit Liganden schwächen; Die zweite ist die Mutation von Imatinib zum spezifischen Bindungsmodell der Stelle, die die Affinität von Imatinib zum Enzym schwächt.
Nach der strukturbasierten Drug Rational Design Theorie und der Analyse des Röntgenkristallstrukturbeugungsmusters von Imatinib in Kombination mit ABL-Kinase untersuchten die Forscher zunächst den Ersatz von Amidgruppen durch Harnstofffunktionelle Gruppen und Benzylpiperazin durch verschiedene substituierte aromatische Gruppen (Abb. 1). Durch den Aktivitätstest kann festgestellt werden, dass die Substituenten auf dem Benzolring einen großen Einfluss auf die Aktivität haben. Aus den Verbindungen 11-15 kann ersichtlich sein, dass die Einführung kleiner Substituenten an Position 3 des Benzolrings die Aktivität erhöhen kann, und die Aktivität nimmt ab, wenn die Substituenten größer werden, insbesondere in Verbindung 14. Wenn Position 3 des Benzolrings zu Position 4 wird, nimmt die Aktivität stark ab. Basierend auf der Analyse dieser Aktivitätsdaten optimierten die Forscher weiterhin die molekulare Struktur, hielten die Amidbindung unverändert und fügten Substituenten anstelle von Methylpiperazin hinzu. Durch dieses Designkonzept wurde die Entdeckung der Verbindung 16, Nilotinib, erhalten.
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| Abbildung 1 Optimierungsprozess von Nilotinib | Abb. 2 Röntgenkristallstruktur von Nilotinib (E) und Imatinib (f) und ihre Beziehung zur ABL-Kinase |
Durch Röntgenkristallstrukturanalyse (Abb. 2) kann deutlich gesehen werden, dass der Bindungsmodus der Amidbindung zwischen Nilotinib (E) und Imatinib (f) sehr ähnlich ist, aber die Substituenten Methylimidazol und Trifluormethyl von Nilotinib befinden sich genau auf der entsprechenden hydrophoben Tasche und können besser binden; Gleichzeitig kann eine gute Löslichkeit aufrechterhalten werden, und seine Zellaktivität ist Dutzende Male so hoch wie die von152459-95-5 Imatinib.
Basierend auf dem gleichen Designkonzept behielten die Forscher das Methylpiperazin von Imatinib unverändert und führten eine Reihe kleiner hydrophober Gruppen an Position 3 des Benzolrings ein. Es wurde festgestellt, dass die Einführung von Halogenatomen die molekulare Aktivität verbessern könnte. Es wurde festgestellt, dass Trifluormethyl eine gute Wahl war. Zur gleichen Zeit, um die durch Trifluormethyl reduzierte Hydrophobie zu erhöhen, ersetzten die Forscher den Pyridinring durch einen polareren Pyrimidinring und fanden heraus, dass die Methylpiperazingruppe etwas zu groß war. Dieses Molekül ist späterBafetinib (Abb. 3).
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| Abb. 3 Röntgenkristallstruktur und Struktur der Baflutinib-ABL-Kinase | Abb. 4 Optimierungsprozess von der Keimlingsmasse zur Bleiverbindung |
Bristol Myers Squibb untersuchte ausführlich auf Lck-Kinase und erhielt die Sprossenverbindung von 2-Aminothiazol. Durch eine große Anzahl von molekularen Synthese- und Aktivitätstests wurde festgestellt, dass die Verbindungen 5A und 5b Vorteile bei der Inaktivität hatten. Gleichzeitig synthetisierte es eine Reihe von Carbamat-, Harnstoff- und Amidverbindungen und fand eine Reihe von Verbindungen mit ausgezeichneter Aktivität. Durch den Test wird festgestellt, dass 2,4,6-trisubstituierte Pyridinesvia kleine Gruppen wie Methyl oder Chlor bevorzugt. Durch den Vergleich wird festgestellt, dass Cyclopropylformamid an Position 4 mit dem unsubstituierten Thiazolring verbunden ist und die Aktivität sehr gut ist, wenn die Amidbindung an Position 5 mit der Amidbindung verbunden ist. Wenn jedoch die Amidbindung mit dem Benzolring verbunden ist, führt der Ersatz oder die Modifikation der Methylgruppe an Position 2 zu einer Abnahme der Aktivität, so dass die Bleiverbindung 23 erhalten wird (Abb. 4).
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| Abb. 5 Kristallstruktur von Verbindung 23 und ATP-Bindungsstelle | Abbildung 6 Struktur- und Aktivitätsdaten von dasatinib |
Durch die Kristallstruktur der Verbindung 23 und die ATP-Bindungsstelle (Abb. 5) konstruierten die Forscher ein Bindungsmodell der Lck-Kinase. Durch mehrfache Optimierungen wurde festgestellt, dass die Aktivität durch den Ersatz der Amidbindung durch Pyrimidin signifikant verbessert wurde. Schließlich wurde festgestellt, dass Verbindung 27 der wirksamste Lck-Inhibitor, später Dasatinib, war. Die Struktur ist in Abb. 6 dargestellt.
Seit der FDA-Zulassung152459-95-5 ImatinibZur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie wurde eine Vielzahl von Kinasehemmern zur Behandlung verschiedener bösartiger Tumoren eingesetzt. Derzeit befinden sich mehrere in der klinischen Bewertung. Strukturbasiertes Wirkstoffdesign spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Entdeckung und Selektivitätsoptimierung von Kinasehemmern. Im ersten Kinase-Wirkstoffforschungsprojekt werden Leitverbindungen in der Regel durch Hochdurchsatz-Screening oder virtuelles Screening hergestellt. Die Verfügbarkeit der Röntgenkristallstruktur führt zu einer breiten Anwendung von struktur- / fragmentbasierten Forschungsmethoden im Prozess der Entdeckung und Optimierung von Bleiverbindungen. Selektivität ist ein sehr wichtiges Thema bei der Entwicklung von Kinase-Inhibitoren. Mit der Entwicklung der Technologie und der Vertiefung der Forschung hofft man, dass in Zukunft Kinase-Inhibitoren mit höherer Spezifität und geringerer Toxizität gefunden werden können.
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