Wie beurteilen Sie den Durchbruch der Gefitinib-Kombinationstherapie?

Kürzlich veröffentlichte die international renommierte onkologische Fachzeitschrift „Journal of Clinical Oncology“ online die endgültigen Gesamtüberlebensdaten (OS) einer klinischen Phase-III-Studie (ACTION-Studie), die von chinesischen Wissenschaftlern geleitet wurde. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR-empfindlichen Mutationen eine gezielte Behandlung mitGefitinib API-PulverDie Kombinationstherapie verlängert das Gesamtüberleben im Vergleich zur Gefitinib-Monotherapie deutlich. Das mittlere OS steigt von 26,8 Monaten in der Monotherapiegruppe auf 34,1 Monate in der Kombinationsgruppe, und das Sterberisiko sinkt um 32 % (HR=0.68, P=0.008). Dies ist die weltweit erste Phase-III-Studie, die bestätigt, dass die Kombination von antiangiogenen pharmazeutischen Inhaltsstoffen und EGFR-TKI eindeutige Vorteile für das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC bringen kann, was eine neue Standardbehandlungsoption dafür darstellt Bevölkerung.

Forschungshintergrund: Das Dilemma der Arzneimittelresistenz lösen und neue Wege für die Kombinationstherapie erkunden

Seit seiner Einführung im Jahr 2003 hat sich Gefitinib als EGFR-TKI der ersten Generation zur Standardbehandlung der ersten-Linie für fortgeschrittene NSCLC-Patienten mit EGFR-empfindlichen Mutationen entwickelt. In der klinischen Praxis entwickeln jedoch etwa 50 % der Patienten nach etwa 10-monatiger Medikamenteneinnahme eine Arzneimittelresistenz, und das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt etwa 10-11 Monate. Wie man Arzneimittelresistenzen verzögern und das Überleben verlängern kann, ist zu einem dringenden Problem geworden, das in der klinischen Praxis gelöst werden muss. Frühere Studien haben gezeigt, dass antiangiogene Medikamente eine synergistische Wirkung mit EGFR-TKI haben können, indem sie die Mikroumgebung des Tumors verbessern, die Neovaskularisation hemmen und andere Mechanismen. Die ACTION-Studie (CTONG1706) basiert auf dieser theoretischen Grundlage und untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der TherapieGefitinib-Komplexmaterial(VEGFR-2-Inhibitor).
Diese Studie wurde von Professor Zhang vom Krebspräventions- und Behandlungszentrum der Sun Yat Sen-Universität geleitet, an der 27 Zentren im ganzen Land teilnahmen. Die Studie wurde 2017 gestartet und umfasste 314 neu diagnostizierte Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC. Sie wurden zufällig im Verhältnis 1:1 verschiedenen Klassifizierungsgruppen zugeordnet. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einem unabhängigen Prüfkomitee (IRRC) bewertet wurde, während sekundäre Endpunkte das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Sicherheit umfassten.

Eckdaten: Klare Überlebensvorteile und kontrollierbare Sicherheit

1. Durchbruch bei den Überlebensdaten: Die dieses Mal veröffentlichten endgültigen OS-Ergebnisse zeigten, dass nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 48,5 Monaten das mittlere OS des Gefitinib-Kompositmaterials 34,1 Monate erreichte (95 %-KI: 30,2–38,0 Monate), deutlich besser als bei anderen Gruppen, und das Sterberisiko um 32 % reduziert wurde (HR=0.68, 95 %-KI: 0,51–0,91, P=0.008). Diese Daten legen nahe, dass die Kombinationstherapie das mittlere Überleben der Patienten um mehr als 7 Monate verlängern und die 3-Jahres-Überlebensrate auf 48,2 % erhöhen kann. Zuvor hatte diese Studie berichtet, dass PFS-Vorteile letztendlich erfolgreich in OS-Vorteile umgewandelt wurden.
2. Konsistenter Nutzen in der Subgruppenanalyse: In der vorgegebenen Subgruppenanalyse zeigte das Kombinationsschema unabhängig von Alter, Geschlecht, Raucherstatus, EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder L858R-Mutation) und dem Vorhandensein von Hirnmetastasen einen Trend zum OS-Vorteil. Besonders hervorzuheben ist, dass bei Patienten mit TP53-Mutationen (ca. 40 %) der Nutzen der Gefitinib-Kombinationstherapie mit einem mittleren OS von 32,5 Monaten signifikanter ist. TP53-Mutationen weisen in der Regel auf eine schlechte Prognose hin, was für die klinische Praxis von entscheidender Bedeutung ist.
3. Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Sicherheit: In Bezug auf die Wirksamkeit beträgt die objektive Ansprechrate (ORR) vonVEGFR-2-Inhibitorenbeträgt 77,1 % und die Krankheitskontrollrate (DCR) beträgt 95,5 %, beide sind anderen Gruppen überlegen. Im Hinblick auf die Sicherheit lag die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 und höher bei 84,1 % und damit deutlich höher als die 37,7 % in der Monotherapiegruppe. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehörten Bluthochdruck, Proteinurie, Hand-Fuß-Syndrom usw., aber die meisten davon konnten durch Feinabstimmung oder symptomatische Behandlung kontrolliert werden, und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Der Anteil der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen während des Studienzeitraums war relativ gering und der Unterschied war kontrollierbar.

Klinische Bedeutung: Neufassung des Behandlungsparadigmas und Bereitstellung neuer Standardprotokolle

Die endgültigen OS-Daten aus der ACTION-Studie haben mehrere klinische Implikationen. Erstens ist dies die erste Phase-III-Studie, die bestätigt, dass die Kombination von antiangiogenen Medikamenten und EGFR-TKI bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC eindeutige Vorteile für das Gesamtüberleben bringen kann. Obwohl frühere Studien gezeigt haben, dass eine Kombinationstherapie das PFS verlängern kann, gab es Kontroversen darüber, ob sich daraus Vorteile für das OS ergeben können. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen nicht nur die Vorteile des PFS, sondern bewirken auch eine signifikante Verlängerung des OS und liefern damit den höchsten Grad an evidenzbasierter medizinischer Evidenz für diese gemeinsame Strategie.
Zweitens erhöht der Komposit-Ansatz den Behandlungskomfort erheblich. Insbesondere bei der Verwendung aggressiver antiangiogener monoklonaler Antikörper wie Bevacizumab. Dies ist von großer praktischer Bedeutung für fortgeschrittene Krebspatienten, die eine Langzeitbehandlung benötigen.
Drittens: Bereitstellung präziser Behandlungsmöglichkeiten für bestimmte Bevölkerungsgruppen. Die Gruppierungsanalyse zeigte, dass Patienten mit TP53-Mutationen deutlicher von der Kombinationstherapie profitierten, was darauf hindeutet, dass in Zukunft Gentests eingesetzt werden könnten, um nach vorteilhaften Populationen zu suchen und eine präzisere personalisierte Behandlung zu erreichen. Darüber hinaus können Patienten mit eingeschränkten wirtschaftlichen Verhältnissen, die sich TKIs der dritten Generation nicht leisten können (z. BAZD-9291), API-Pulver GefitinibVerbundwerkstoffe bieten eine kostengünstigere -effektivere Behandlungsoption.

Zukunftsaussichten: Erkundung weiterer Möglichkeiten vom späten bis zum frühen Stadium

Basierend auf den positiven Ergebnissen der ACTION-Studie hat das Forschungsteam mehrere Folgeuntersuchungen eingeleitet. Die derzeit laufenden Studien umfassen: Bewertung der Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie zur adjuvanten Behandlung von EGFR-mutiertem NSCLC im Frühstadium nach einer Operation (ACTIVE-ADJ-Studie); Untersuchung der Wirksamkeitsunterschiede der Erstlinienbehandlung mit TKIs der dritten{5}}Generation unter Verwendung einer Kombinationstherapie (ACTIVE-3-Studie); Und Optimierung von Kombinationstherapiestrategien, die auf verschiedene Resistenzmechanismen wie MET-Amplifikation und HER2-Mutationen abzielen.
Darüber hinaus könnten mit dem Aufkommen der antiangiogenen Materialien Lenvatinib-Pulver und des neuartigen EGFR-TKI in Zukunft weitere zusammengesetzte Gefitinib-Therapien entwickelt werden, um Patienten mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen personalisierte Auswahlmöglichkeiten zu bieten. Unterdessen wird erwartet, dass ein präzises Screening auf der Grundlage von Biomarkern wie dem TP53-Mutationsstatus und einer dynamischen Überwachung der zirkulierenden Tumor-DNA die Wirksamkeit der Kombinationstherapie weiter steigern wird. Wenn Sie in diesem Bereich etwas bewirken möchten und die oben genannte Rohstoffunterstützung erhalten möchten, wenden Sie sich bitte anXi'an Faithful BioTech Co., Ltd.

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